Postępowanie w krwawieniu i terapia przeciwkrzepliwa

U pacjenta z migotaniem przedsionków (MP) otrzymującego terapię przeciwkrzepliwą, u którego występuje aktywne krwawienie,

zaleca się możliwie najszybszą identyfikację źródła krwawienia.

W postępowaniu w krwawieniu kluczowe są następujące informacje dotyczące terapii przeciwkrzepliwej:

Efekt kliniczny (czas działania od ostatniej dawki)
Odtrutka (bezpośrednio neutralizuje lek)
Terapia odwracająca (pośrednio zmniejsza działanie leku)

Ilustracja przedstawiająca leczenie przeciwkrzepliwe w migotaniu przedsionków z porównaniem warfaryny i NOAC oraz wizualizacją ryzyka krwawienia.

Witamina K

jest odtrutką dla warfaryny,
przywraca syntezę czynników II, VII, IX, X (oraz białek C, S),
zapobiega „odbiciu” INR po koncentracie kompleksu protrombiny,
początek działania: 6–24 godziny.

Koncentrat kompleksu protrombiny

jest terapią odwracającą dla warfaryny,

jest terapią odwracającą stosowaną off-label dla apiksabanu, rywaroksabanu i edoksabanu,

zawiera wysokie stężenia czynników II, VII, IX, X → szybka korekcja INR,
koncentrat kompleksu protrombiny może być:

3-czynnikowy (II, IX, X),
4-czynnikowy (II, VII, IX, X) – preferowany do odwracania działania warfaryny i NOAC,

początek działania: 10–30 minut.

Osocze świeżo mrożone

jest terapią odwracającą dla warfaryny,
zawiera wszystkie czynniki krzepnięcia w stężeniach fizjologicznych,
ma wolniejszy początek działania i wymaga podania dużej objętości,

podaje się 1 000–2 000 ml (w zależności od masy ciała pacjenta),

początek działania: 4–6 godzin.

Krwawienie u pacjenta z MP otrzymującego NOAC:

Jeśli pacjent krwawi i przyjął ostatnią dawkę w ciągu 4 godzin,
zaleca się podanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka.

Warfaryna – postępowanie w krwawieniu
Interwencja	Początek działania	Dawka standardowa
Koncentrat kompleksu protrombiny	10 – 30 min	Krwawienie zagrażające życiu: 50 j.m./kg dożylnie (maks. 3 000 – 5 000 j.m. w zależności od produktu) W zależności od INR (orientacyjnie): INR 2 – 4: 25 j.m./kg INR 4 – 6: 35 j.m./kg INR > 6: 50 j.m./kg
Osocze świeżo mrożone	4 – 6 godzin	15 ml/kg dożylnie
Witamina K	6 – 12 godzin dożylnie 24 godziny doustnie	Ciężkie krwawienie: 5 – 10 mg dożylnie powoli (≈ 30 min) jednocześnie z koncentratem kompleksu protrombiny INR ≥ 8 bez krwawienia: 2,5 – 5 mg doustnie (lub dożylnie) INR 4.5 – 8 bez krwawienia: rozważyć 1 – 2,5 mg doustnie u pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia

Parametry laboratoryjne, które dostarczają orientacyjnych informacji o działaniu/przedawkowaniu terapii przeciwkrzepliwej:

Warfaryna – INR (International Normalized Ratio)
Dabigatran – dTT (diluted Thrombin Time)
Rywaroksaban – test anty-Xa skalibrowany dla rywaroksabanu
Apiksaban – test anty-Xa skalibrowany dla apiksabanu
Edoksaban – test anty-Xa skalibrowany dla edoksabanu

Rutynowe monitorowanie NOAC nie jest wymagane.

Terapia przeciwkrzepliwa (początek, czas działania i odtrutka)
Lek	Początek działania	Efekt kliniczny po ostatniej dawce	Odtrutka / terapia odwracająca
Warfaryna	3 – 5 dni	3 – 5 dni	Witamina K, PCC, FFP
Dabigatran	1 – 3 godziny	24 – 36 godzin	Idarucizumab
Apiksaban	2 – 4 godziny	24 godziny	Andeksanet alfa, PCC (off-label)
Rywaroksaban	2 – 4 godziny	24 godziny	Andeksanet alfa, PCC (off-label)
Edoksaban	1 – 2 godziny	24 godziny	PCC (off-label)
LMWH	2 – 4 godziny	12 – 24 godziny	Częściowo neutralizowana przez protaminę

LMWH – heparyna drobnocząsteczkowa (enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna). PCC – koncentrat kompleksu protrombiny (Prothrombin complex concentrate). FFP – osocze świeżo mrożone. Off-label oznacza stosowanie leku poza zarejestrowanym wskazaniem.

Leczenie przeciwpłytkowe ma bardzo krótki okres półtrwania, ale bardzo długi efekt kliniczny,

ponieważ w większości wiąże się nieodwracalnie z płytkami aż do ich eliminacji.
Płytki są eliminowane w ciągu 7–10 dni.
Następnie powstają nowe płytki w liczbie wystarczającej do normalizacji krzepnięcia.

Leki przeciwpłytkowe mają krótki okres półtrwania w osoczu, ale ich efekt kliniczny utrzymuje się długo.

Większość leków (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, prasugrel) wiąże się nieodwracalnie z płytkami; hamowanie utrzymuje się do czasu eliminacji płytek.

Wyjątek: tikagrelor jest odwracalnym inhibitorem płytek; powrót prawidłowego krzepnięcia trwa 3–5 dni.

Po odstawieniu potrzeba około 7–10 dni, aby wytworzyła się wystarczająca liczba nowych płytek i doszło do przywrócenia prawidłowej funkcji krzepnięcia.

Leczenie przeciwpłytkowe (okres półtrwania eliminacji i efekt kliniczny)
Lek	Okres półtrwania eliminacji	Efekt kliniczny po ostatniej dawce
Kwas acetylosalicylowy	20 min	7 – 10 dni
Klopidogrel	6 godzin	7 – 10 dni
Tikagrelor	7 – 9 godzin	3 – 5 dni
Prasugrel	7 godzin	7 – 10 dni

Orientacyjne roczne ryzyko poważnego krwawienia u pacjentów z wynikiem HAS-BLED < 2.

Ryzyko poważnego krwawienia przy HAS-BLED < 2
Terapia	Ryzyko poważnego krwawienia (na rok)
Warfaryna	1.1 – 2.3 %
NOAC	1.0 – 2.0 %
Kwas acetylosalicylowy	0.5 – 1.5 %
Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT)	1.5 – 2.5 %
Brak terapii przeciwzakrzepowej	< 0.3 %

Postępowanie w krwawieniu i terapia przeciwkrzepliwa	Klasa
W aktywnym krwawieniu (poważnym lub niepoważnym) zaleca się natychmiastowe przerwanie terapii przeciwkrzepliwej oraz diagnostykę źródła krwawienia.	I
W niepoważnym krwawieniu (podczas terapii warfaryną) zaleca się odstawienie warfaryny i oczekiwanie na spadek INR poniżej 2 oraz ustąpienie krwawienia.	I
W niepoważnym krwawieniu (podczas terapii warfaryną) należy podać witaminę K (doustnie lub dożylnie) oraz pozwolić na spadek INR poniżej 2.	IIa
W poważnym krwawieniu (podczas terapii warfaryną) należy podać koncentrat kompleksu protrombiny.	IIa
W niepoważnym krwawieniu (podczas terapii NOAC) zaleca się wstrzymanie NOAC na 1–2 dni i oczekiwanie na ustąpienie krwawienia.	I
W niepoważnym krwawieniu (podczas terapii NOAC) należy podać węgiel aktywowany lub wykonać płukanie żołądka (jeśli pacjent przyjął NOAC w ciągu 4 godzin).	IIa
W poważnym krwawieniu (podczas terapii NOAC) należy podać odtrutkę lub koncentrat kompleksu protrombiny.	IIa